Estronex Diagnostik

Estronex®

Untersuchung des Östrogenstoffwechsels bei Frauen nach den Wechseljahren

Estrogene stehen nicht nur im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Krebserkrankungen, sondern gelten tatsächlich als bekannte Ursachen für bestimmte Krebsarten beim Menschen. Ein Überschuss an Östrogenen bei einem relativen oder absoluten Mangel an Progesteron begünstigt das Auftreten von Gebärmutterkrebs. Frühe Menstruationsbeginn, späte Menopause, postmenopausale Fettleibigkeit (bedingt durch die Aromataseaktivität des Fettgewebes) sowie eine Hormonersatztherapie über einen Zeitraum von mehr als 5 Jahren erhöhen signifikant das Risiko für Brustkrebs. Auch das Risiko für Eierstockkrebs steigt nach einer Estrogensubstitution über 10 Jahre auf mehr als das Doppelte an.

Untersuchung des Estrogenstoffwechsels bei postmenopausalen Frauen

Insbesondere Stoffwechselprodukte des Estrogens spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung estrogenabhängiger Tumorerkrankungen. Zu diesen Metaboliten gehören die sogenannten Katechol-Estrogene (2-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Estrogene), die weiter zu Chinonen metabolisiert werden. Diese Chinone können direkt mit der DNA reagieren, wodurch DNA-Addukte der 4-Hydroxy-Estrogene entstehen. Diese Addukte können Einzelstrangbrüche oder Punktmutationen verursachen, die letztendlich zur Transformation einer Zelle in eine maligne Zelle führen können. Im Gegensatz dazu erhöhen 16α-Hydroxy-Estrogene das Risiko für Tumorentstehung durch eine gesteigerte Mitoserate bei irreversibler Bindung an den Estrogenrezeptor.

Die aktuellsten Forschungsergebnisse, die in einer prospektiven Fallstudie mit 277 postmenopausalen Frauen, die an Brustkrebs erkrankt waren, und 423 passenden Kontrollen durchgeführt wurden, bestätigen die genannten Aussagen. Diese Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass das unkonjugierte 17β-Estradiol eine bedeutendere Rolle spielt als bisher angenommen.

Passenden bedeutet, dass die Kontrollgruppe passend zu den Testpersonen bezüglich Alter, Geschlecht oder anderen für die Studie wichtigen Kriterien ausgewählt wird.

Estrogenmetabolismus

Estrogene sind Steroidhormone, die aus 18 Kohlenstoffatomen bestehen. Sie entstehen aus Cholesterin über mehrere Zwischenschritte, die Androgenvorstufen umfassen. Bei postmenopausalen und adipösen Frauen werden Estrogene vermehrt auch in Fett- und Muskelzellen durch die Wirkung des Enzyms Aromatase (CYP19) gebildet. Da Estrogene nicht wasserlöslich sind, erfolgt ihr Transport im Blut hauptsächlich durch Bindung an Globuline (37 % an Sexualhormonbindendes Globulin = SHBG) und an Albumin (61 %), während nur 1-2 % frei zirkulieren.

Während des Menstruationszyklus produziert eine prämenopausale Frau zyklusabhängig täglich zwischen 30 und 300 μg Estradiol (E2). Der überwiegende Anteil des Estradiols wird zu Estron (E1) umgewandelt, und während der Schwangerschaft erfolgt eine verstärkte Umwandlung zu Estriol (E3).

Die Estradiolmetaboliten werden hauptsächlich in der Leber inaktiviert. Dies geschieht durch verschiedene Prozesse wie Hydroxylierung (durch das Enzym Cytochrom P450 3A4), Sulfatierung (durch Sulfatasen und Sulfotransferasen), Methylierung (durch Catechol-O-Methyltransferase) oder Glucuronidierung (durch Glucuronyltransferasen). Dabei entstehen wasserlösliche Stoffwechselprodukte, die über die Niere oder die Gallenwege ausgeschieden werden.

Männer produzieren täglich etwa 20-50 μg Estradiol, und diese Produktion bleibt bis ins hohe Alter relativ konstant. Im Vergleich zu fruchtbaren Männern wird bei subfruchtbaren Männern häufiger ein zu niedriger Estradiolspiegel gemessen. Es wird postuliert, dass Estrogene einen lebenslangen Einfluss auf die Gonadotropinsekretion des Mannes haben und somit die Balance zwischen Estrogenen und Androgenen beeinflussen.

Estrogenmetaboliten

Estrogenmetaboliten zeigen Unterschiede in ihren biochemischen Eigenschaften, einige wirken protektiv, während andere das Potenzial haben, als Mitogene/Mutagene zu wirken.

Estron (E1) wird direkt aus Estradiol (E2) durch die 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (17β-HSD) oder aus Androstendion durch die Aromatase (CYP19) gebildet. Durch Hydroxylierung an verschiedenen Positionen durch Cytochrom P450-Varianten können verschiedene Derivate entstehen, darunter C2-, C4- oder C16-α-Hydroxy-Estrone. Diese zeichnen sich durch unterschiedliche biologische Eigenschaften aus und werden auch als Katechol-Estrogene bezeichnet.

Protektiv wirkende Metaboliten

2-Hydroxy-Estron (2-OH-E1) besitzt eine geringe Bindungsaffinität zum peripheren Estrogenrezeptor und hat somit nur einen schwach estrogenen Effekt. Es wirkt antiproliferativ, indem es die mitogene Aktivität des Estradiols senkt. Studien haben gezeigt, dass eine hohe Hydroxylierungsrate von Estradiol zu 2-Hydroxy-Estron (80-85%) und 2-Hydroxy-Estradiol mit einer Senkung der Häufigkeit estrogenabhängiger Tumore assoziiert ist.

Die 2-Hydroxylierung des Estradiols wird in der Leber, vor allem von dem Enzym CYP1A1 (Cytochrom P450), katalysiert. Dieses Enzym kann durch diätetische Maßnahmen, wie zum Beispiel Indol-3-Carbinol, das besonders hoch in Brokkoli vorkommt, induziert werden. Bei Frauen mit einem veränderten Metabolismus aufgrund eines Mspl-Genpolymorphismus im CYP1A1-Gen kommt es nach Gabe von Indol-3-Carbinol zu keinem signifikanten Anstieg des 2-Hydroxy-Estrons, was in diesem Fall ein erhöhtes Risiko für estrogenabhängige Tumoren bedeuten kann.

2-Hydroxy-Estron (2-OH-E1) hat eine geringe Bindungsaffinität zum Estrogenrezeptor, daher zeigt es nur einen schwach estrogenagonistischen Effekt. Es wirkt antiproliferativ und die 2-Hydroxylierung kann durch diätetische Maßnahmen induziert werden, zum Beispiel durch den Verzehr von Brokkoli.

Tumor-begünstigende Metaboliten

4-Hydroxy-Estron (4-OH-E1) wird vor allem in den extrahepatischen Organen wie der Brust, den Eierstöcken, der Niere, der Prostata, der Gebärmutter und der Plazenta aus Estradiol oder Estron durch das Enzym CYP1B1 gebildet. Ein CYP1B1-Polymorphismus kann zu einem signifikanten lokalen Anstieg von 4-Estron, beispielsweise im Brustgewebe, führen.

Ähnlich wie 16α-Hydroxy-Estron (16α-OH-E1) gehört auch 4-Hydroxy-Estron (4-OH-E1) zu den potentiell karzinogenen Estrogenmetaboliten. Es besitzt einerseits eine estrogenagonistische Wirkung am Rezeptor, was zu einer Steigerung der Mitoserate führen kann. Andererseits ist es in Form eines Chinonkonjugats fähig, direkt mit der DNA zu reagieren.

Im Gegensatz zu den Chinonkonjugaten des 2-Hydroxy-Estrons, die wenig mutagene, stabile DNA-Addukte bilden, entstehen aus den Chinonkonjugaten des 4-Hydroxy-Estrons instabile, depurinisierte DNA-Addukte. Diese können zu irreparablen Mutationen führen, die sich im Sinne einer Tumorinitiation auswirken können. Aufgrund dieser Wirkungen wird das 4-Hydroxy-Estron als das potenziell gefährlichste Estrogenstoffwechselprodukt betrachtet.

Im Mammakarzinomgewebe wurden deutlich höhere Werte von 4-Hydroxy-Estron als von 2-Hydroxy-Estron gemessen. Im Gegensatz dazu war das Verhältnis in gesundem Brustgewebe annähernd gleich. Studien von Cavalieri et al. und Zahid et al. belegen, dass spezifische Antioxidantien wie Resveratrol und N-Acetylcystein die Oxidation von Katechol-Estrogenen zu Chinonen blockieren und somit die potenzielle Mutagenität der 4-Hydroxy-Estrogene durchbrochen werden kann.

Im Brustkrebsgewebe wurden deutlich höhere Werte von 4-Hydroxy-Estron im Vergleich zu 2-Hydroxy-Estron gemessen. Im Gegensatz dazu war das Verhältnis in gesundem Brustgewebe annähernd gleich. Studien von Cavalieri et al. und Zahid et al. zeigen, dass spezifische Antioxidantien wie Resveratrol und N-Acetylcystein die Oxidation von Katechol-Estrogenen zu Chinonen blockieren können. Dadurch kann die potenzielle Mutagenität der 4-Hydroxy-Estrogene unterbrochen werden.

4-Hydroxy-Estron (4-OH-E1) zeigt eine estrogenagonistische Wirkung und weist eine positive Korrelation zum Mammakarzinom auf. Es kann über ein Chinonkonjugat direkt mit der DNA reagieren und Mutationen auslösen. Studien haben gezeigt, dass spezifische Antioxidantien wie Resveratrol (enthalten in der Haut blauer Trauben, Erdnüssen und Himbeeren) und N-Acetylcystein die Oxidation von Katechol-Estrogenen zu Chinonen blockieren können.

16α-Hydroxy-Estron (16α-OH-E1) ist ein Metabolit mit starker estrogenagonistischer Wirkung. Aufgrund der geringen Bindungsaffinität zum Sexualhormon-bindenden Globulin (SHBG) kann es schnell ins Zielgewebe eindringen.

16α-OH-Estrogene können kovalent an den Estrogenrezeptor, nukleäre histonische Proteine und die DNA binden. Diese irreversible Bindung an den Estrogenrezeptor führt zu einem lang anhaltenden Effekt, was bedeutet, dass eine anhaltende Stimulation der DNA stattfindet. Dies erhöht das Risiko für verstärkte Mutationen durch eine erhöhte Mitoserate. Die erhöhte Induktion von DNA-Reparaturmechanismen durch 16α-OH-Estrogen unterstützt diese Annahme.

In Frauen mit Brustkrebs und solchen mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs wurde eine verstärkte Bindung von 16α-OH-Estrogenen an den Estrogenrezeptor nachgewiesen.

16α-Hydroxy-Estron (16α-OH-E1) hat eine estrogenagonistische Wirkung, eine positive Korrelation zum Mammakarzinom, eine irreversible Bindung an den Estrogenrezeptor und verursacht einen lang anhaltenden Effekt.

2-/16α-OH-E1-Ratio

Die Bestimmung der Metaboliten 2-Hydroxy-Estron und 16α-Hydroxy-Estron sowie deren Ratio ermöglicht Aussagen über Veränderungen im Estrogenstoffwechsel.

Forschungsstudien zeigen, dass es einen inversen (umgekehrt proportionalen) Zusammenhang zwischen der Höhe der Estrogenratio und dem relativen Brustkrebsrisiko bei Frauen gibt.

Postmenopausale Frauen mit der höchsten 2-/16α-Estrogen-Ratio hatten im Durchschnitt ein 30 % niedrigeres Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Prämenopausale Frauen, die an Brustkrebs erkrankt waren, wiesen eine niedrigere 2-/16α-OH-E1-Ratio auf und einen höheren Anteil an 16α-OH-E1 im Vergleich zu gesunden Frauen.

Die individuelle 2-/16α-Estrogen-Ratio einer Frau wird nicht ausschließlich durch genetische Faktoren bestimmt. Zahlreiche diätetische Maßnahmen und Lebensstilfaktoren können die 2-Hydroxylierung der Estrogene beeinflussen, indem sie beispielsweise das CYP1A1-Gen induzieren. Dies kann zu einem Anstieg der 2-/16α-OH-E1-Ratio führen und das Langzeitrisiko beeinflussen.

Indol-3-Carbinol, insbesondere in Kreuzblütlergewächsen wie Brokkoli, Kohl oder Rosenkohl enthalten, wird positive Wirkungen zugeschrieben. Der Verzehr von 1-2 Mahlzeiten pro Tag mit diesen Gemüsen kann das Brustkrebsrisiko signifikant senken. Indole haben die Fähigkeit, den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren, was bei Tumorzellen gehemmt ist. Ebenso können Leinsamen, Sojaproteine und Omega-3-Fettsäuren wie Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) aus Fisch die 2-/16α-OH-E1-Ratio verbessern.

Die 2-/16α-OH-E1-Ratio erlaubt eine Aussage über Veränderungen im Estrogenstoffwechsel. Es besteht ein inverser Zusammenhang zwischen der Höhe der Ratio und dem relativen Brustkrebsrisiko bei Frauen. Diese Ratio ist nicht nur genetisch determiniert, sondern auch durch diätetische Maßnahmen positiv beeinflussbar. Je höher die Ratio, desto besser. Es wurde auch festgestellt, dass eine erhöhte Estrogenratio mit einer schlechteren Prognose bei Männern mit Prostatakarzinom einhergeht.

Die Bestimmung der 2-/16α-OH-E1-Ratio ist indiziert in folgenden Fällen:

• Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades (Mutter, Schwester)
• Einnahme oraler Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie über einen längeren Zeitraum
• Übergewicht

Methylierungsaktivität von Estrogenmetaboliten

Die Hydroxylierung ist lediglich die erste Stufe der Inaktivierung der Estrogene. Nach dieser sogenannten Phase-I-Reaktion können zusätzliche Umwandlungen in Form entsprechender Phase-II-Reaktionen erfolgen. Diese erhöhen die Wasserlöslichkeit und somit die Exkretionsfähigkeit der Estrogene weiter. Ein Beispiel hierfür ist die Catechol-O-Methyltransferase (COMT), die die Methylierung an der zuvor generierten OH-Gruppe katalysiert und dadurch eine stark polare Methoxygruppe entstehen lässt.

Durch die Hemmung der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) wurde in Studien die Bildung der Methoxy-Estrogene reduziert. Dies führte zu einem Anstieg der Katechol-Estrogene und der Katechol-Estrogenchinone. Zusätzlich wurden mehr DNA-Addukte nachgewiesen. Eine Ratio, die methylierte Estrone in Relation zu den entsprechenden hydroxylierten Estronen setzt, kann als ein Marker für die Methylierungsaktivität der COMT dienen. Die Methylierungsprodukte der 2-OH-E1, 2-OH-E2 und 4-OH-E1 (2-Methoxy-Estrogene: 2-OMe-E1, 2-OMe-E2 und 4-Methoxy-Estron: 4-OMe-E1) sind bei Patienten mit Brustkrebs im Durchschnitt in geringeren Konzentrationen nachweisbar. Im Umkehrschluss gelten höhere Konzentrationen als günstig. Die protektive Wirkung von 2-Methoxy-Estradiol wird durch die Hemmung der Proliferation von vielen humanen Karzinomzelllinien, seine Funktion als potenter Angiogeneseinhibitor und somit die Blockierung des Tumorwachstums unterstützt.

Die Methylierung von Estrogenmetaboliten führt zu ihrer Inaktivierung und Ausscheidung. Der Mittelwert der Quotienten aus 2-OMe-E1 und 2-OH-E1 sowie 4-OMe-E1 und 4-OH-E1 gilt als Marker für die COMT. Ein höherer Wert dieser Quotienten wird als günstig betrachtet.

Zusammenfassung der Wirkungen von Estrogen

Karzinogene sind Substanzen, die die Fähigkeit besitzen, das Erbgut einer Zelle zu verändern (Mutagenität), was zur Tumorinitiation beiträgt, und gleichzeitig die Zellproliferation (Mitogenität) fördern kann, was als Tumorpromotion bezeichnet wird. Einzelne Estrogenmetaboliten können gemäß Tabelle 1 diese Eigenschaften aufweisen.

Die Bestimmung des gesamten Estrogenmetabolismus ermöglicht es, potenziell krebserregende und schützende Estrogene in Beziehung zu setzen, zu erfassen und somit das individuelle potenzielle Risiko besser einzuschätzen.

Die Einschätzung des Estrogenmetabolismus soll jedoch nicht dazu dienen, eine definitive Prognose über zukünftige Krebserkrankungen zu erstellen. Vielmehr soll sie den Therapeuten dabei unterstützen, potenzielle Risikofaktoren frühzeitig zu erkennen und gemeinsam mit dem Patienten Strategien zu entwickeln, die darauf abzielen, die Risiken zu minimieren.

Tab. 1: Zusammenfassung der Wirkungen von Estrogen

Behandlungsempfehlungen

• Supplementierung mit Gemüse, das Indol-3-Carbinol enthält (z.B. Kohlgemüse wie Brokkoli oder Rosenkohl, Sojaproteine)
• Hinzufügen von Antioxidantien, Fisch oder Fischöl, Leinsamen und Sojaproteinen zur Ernährung
• Regelmäßige körperliche Aktivität
• Gewichtsabnahme bei Übergewicht, insbesondere in der Postmenopause
• Einschränkung des Alkoholkonsums

Wir warnen vor Selbstmedikation und jedem sonstigen Beginn oder Abbruch einer Therapie ohne vorherigen Arzt oder Therapeutenbesuch. Bitte gehen Sie daher bei gesundheitlichen Problemen immer auch persönlich zu einem Arzt oder Therapeuten!